活力健康源地

胃底腺型腺癌 (gastric adenocarcinoma of fundic-gland type) 是具有胃底腺分化特征的恶性上皮性肿瘤。

5thWHO:胃底腺型腺癌由泌酸腺腺瘤进展而来，泌酸腺腺瘤(oxyutic gland adenoma,OGA）是一种伴有主细胞或/和壁细胞分化的良性上皮性肿瘤，具有黏膜下层侵犯的潜能，一旦发生黏膜下侵犯则称其为GA-FG。

诊断名称及备注

在2019年出版的WHO消化系统肿瘤分类中保留了泌酸腺腺瘤（oxyntic gland adenoma）及胃底腺型腺癌这两种诊断，书中提出从泌酸腺腺瘤到胃底腺型腺癌存在一个形态学上的连续性，但是关于泌酸腺腺瘤是否应该被视为胃底腺型腺癌的黏膜内成分的讨论正在进行中；如果泌酸腺腺瘤浸润至黏膜下层时，应该诊断胃底腺型腺癌；但是书中还提到，在胃底腺型腺癌中60%出现了黏膜下层的浸润。

建议当肿瘤完整切除后出现黏膜下层浸润时，诊断胃底腺型腺癌；若肿瘤完整切除后未出现黏膜下层浸润时，诊断为泌酸腺肿瘤（备注：此类肿瘤较为少见，诊断上有分歧，部分参考书命名为胃底腺型腺癌，部分参考书命名为泌酸腺腺瘤；总体此病预后较好，属于低度恶性或恶性潜能不定的肿瘤，肿瘤完整切除后随访即可，目前无复发及转移报道）;

若因活检组织较少无法评判黏膜下层是否浸润时，建议诊断为泌酸腺肿瘤（备注：此类肿瘤较为少见，诊断上有分歧，部分参考书命名为胃底腺型腺癌，部分参考书命名为泌酸腺腺瘤；建议局部确保完整切除后随访即可）。

病因与发病机制

可能与质子泵抑制剂使用导致的胃酸变化、胃底腺黏膜急性损伤导致

主细胞向黏液细胞分化有关；大部分不存在幽门螺杆菌感染。

可能与WNT-β catenin信号通路、ERK1/2 MAPK通路的激活和GNAS突变相关;

甲基化、信号通路中APC、SFRP1和AXIN2等基因的突变、发生HTGNASK突变均可介导的Wnt/β-catenin信号通路途径的激活;

音猬因子（SHH）信号通路相关蛋白在GA-FG中的表达水平低于正常胃底腺黏膜，相关蛋白表达水平的下调可能会抑制正常壁细胞和间充质细胞的增殖，导致胃底腺不完全分化和GA-FG的发生。

内镜特征

多位于胃的上1/3，病灶较小，多数长径<1cm。

根据早期胃癌内镜分型:0-Ⅱa型（浅表隆起型）、0-Ⅱb型（平坦型）、0-Ⅱc型（浅表凹陷型)，分别占60%、25%和15%。

内镜特征：黏膜下肿瘤样隆起（60%）、白色或褪色调（70%）、扩张血管呈分支状（50%）和背景黏膜无萎缩性变化（90%）。

窄带光成像（narrow band imaqing,NBI）增强了黏膜血管的可视性，可发现GA-FG中微血管的异质性，可明确观察到GA-FG表面扩张和分支血管的存在。

VS 分型系统包括三个指标:

（1）分界线（DL），即肿瘤与周围黏膜的边界;

(2）微表面结构（MSP），即肿瘤表面的微结构模式（如边缘隐窝上皮）；

(3）微血管结构（MVP），即肿瘤表面的血管构筑模式（如上皮下毛细血管）。

GA-FG缺乏典型的早期胃癌 NBI特征、有以下特征：

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(1）病灶与周围黏膜之间无清晰的边界;

（2）隐窝开口增大，间距增宽；

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(3)表面可见分支的扩张血管，缺乏不规则的异形血管。

其他：

使用联动成像和蓝光成像系统的放大内镜，可以增强病灶与周围黏膜的对比度，使表面扩张血管更为明显观察到相对规则的MSP，以及血管生长呈现扩张的口径和分支结构。

超声内镜下表现为局灶黏膜层增厚、偏低回声、累及黏膜下层等特点。

注意：

内镜如果发现胃底腺区域0~Ⅱa或0~Ⅱb型病灶，周围黏膜无萎缩、肠上皮化生及幽门螺杆菌感染，应高度警惕胃底腺肿瘤，并采用窄带成像技术放大观察病变的边界、微血管及隐窝结构等。

临床应谨慎取材并明确病变边界，为下一步诊治做准备。

病理分型

根据泌酸腺体的分化特征：

GA-FG 可分为以下3类:

主细胞为主型（约占报道病例的99%)

壁细胞为主型

混合型

免疫组化表达：

颈部黏液细胞表达胃蛋白酶原1（pepsinogen-1,PG-1）和黏蛋白6（MUC-6)

主细胞表达PG-1、RUNX3、Muc-6

壁细胞表达H/K+ATPase、PDGFRA-a

正常胃底腺由主细胞、壁细胞、颈部黏液细胞内分泌细胞、未分化细胞组成，颈部黏液细胞被认为是主细胞的前体细胞。

胃腺癌比向主细胞分化的胃腺癌具有更高的恶性程度

病理组织学特征

起源于固有层黏膜深层，表面黏膜上皮大致正常

病变区域与周边正常胃体腺有较明显分界

多伴黏膜下浸润，浸润深度一般为80~1230 μm（平均620μm），低度恶性

无明显淋巴和血管浸润

大部分表面覆盖无异型的胃小凹上皮;

固有层深部正常的胃底腺被不规则分支、扩增或融合的腺体代替，有时会形成一些特殊的腺体结构，如吻合样腺、簇状腺、扩张腺、筛状腺、无尽腺，具有或不具有明确管腔的实体腺，以及具有多层细胞的复杂腺等；

肿瘤细胞类似于胃底腺细胞，呈现出以主细胞为主、壁细胞为主或是两者混合存在的模式；

主细胞呈柱状，细胞质略嗜碱性，细胞核位于基底部，核轻度增大，可见小核仁;

壁细胞呈椭圆形或三角形，具有嗜酸性的细颗粒细胞质，细胞核位于中央;

壁细胞多见于肿瘤的表面或周围;

核分裂像罕见，Ki67低（< 5%)。

肿瘤间质可以正常，或呈水肿、粘液样改变或伴结缔组织增生，即使在粘膜下浸润性肿瘤中,结缔组织增生也可以是轻微的。肿瘤细胞浸润诱导的促结缔组织增生反应常不明显，这与胃黏膜下异位腺或十二指肠布氏腺相似，可为揭示GA-FG黏膜下侵袭的机制提供线索。

图片

↑胃底腺型腺癌（图片引自临床病理诊断与鉴别诊断消化道疾病，李增山主编。）

免疫组化表达

MUC5AC、MUC6、CD10、PG-I、RUNX 3、PDFRA-α和H+/K+-ATP酶

主细胞（PG-1、RUNX3）和壁细胞（H+/K+-ATP酶和PDFRA-α）分化的标记物最有帮助

GA-FG 较为典型的免疫组化标记是PG-I和MUC6染色呈强阳性（主细胞为主）；

Syn、CD56可不同程度表达，CgA一般阴性

一般无P53过表达

Ki67<5%/20%

肿瘤特异性蛋白70(tumor specific protein 70,SP70）在GA-FG中的表达显著下调或完全缺失

β-catenin核阳性（约30%GA-FG中）

分子检测

可检测到CTNNB1、AXIN、APC、GNAS、PPP2R1A突变，并提示Wnt/β-catenin信号通路的激活导致β-catenin过度积累和核转移可能在其致癌过程中起作用；ERK1/2 MAPK通路激活被认为在肿瘤发生中起作用；

日本学者通过高通量 DNA测序发现 55.9%胃底腺黏膜谱系的胃上皮性肿瘤均存在肿瘤驱动基因的突变，包括GNAS7（20.6%）、PIK3CA（5.9%）、KRAS（5.9%)和CDKN2A(2.9%）；

相对传统胃腺癌，胃底腺型腺癌GNAS错义突变率较高，KRAS、TP53突变较少见;

尚无EB病毒相关、微卫星不稳定及HER-2突变的报道；

鉴别诊断

1.胃底腺息肉：

主要病理特点为正常胃底腺基础上见扩张的囊性嗜酸性腺体，其与胃底腺型腺癌的共同点为主细胞、壁细胞为主，间质内炎性细胞少；但胃底腺息肉内两种细胞分布基本正常，非浸润性生长，只出现个别囊性扩张腺体；胃底腺型腺癌结构更加异型，多以主细胞为主型，一般浸润至黏膜下层。

是最常见的胃息肉病变，胃底腺息肉可分为散发性或家族性腺瘤息肉病。

家族性腺瘤息肉病可伴有低级别瘤变甚至癌变，此时易误诊为GA-FG。胃底腺息肉异常增生倾向于累及小凹上皮，而不是胃底腺。大的胃底腺息肉很少会因局部创伤或扭转发生缺血，从而导致病变内出血、反应性上皮非典型性增生和腺体囊性扩张伴上皮脱落，而这些往往在肿瘤坏死时常见。

2.深在性囊性胃炎：深在性囊性胃炎(gastritis cystica profunda，GCP）是指胃黏膜内的腺体向黏膜肌层以下生长并扩张成囊的一种病变，腺体无异型性，周围可有正常外观的固有层，或伴幽门腺化生，间质慢性炎症细胞浸润；伴不典型时多累及表面上皮。

3.胃腺瘤：胃腺瘤包括幽门腺腺瘤（PGA）和其他高分化的胃腺瘤。幽门腺腺瘤是一种罕见胃型分化腺瘤，被覆单层立方至低柱状上皮细胞，胞质淡染至嗜酸性，且MUC6、PG-I染色也可能呈现阳性，与GA-FG很难鉴别，往往需要结合内镜、病理等仔细鉴别。

4.神经内分泌肿瘤：GA-FG的内镜及组织学特征与神经内分泌肿瘤相似，两种肿瘤均由小而圆的肿瘤细胞组成,起源于深层，常规的HE染色对两种肿瘤的鉴别有一定困难。但两者也有一定区别，神经内分泌肿瘤呈黄色，肿瘤表面血管稀少，呈实性外观，而GA-FG呈黏膜下肿瘤样隆起，呈白色，肿瘤表面血管扩张或有分支血管，外观柔软。

Ueyama等提出这两种肿瘤可以通过使用CgA的免疫组织化学染色加以区分，神经内分泌肿瘤CgA常呈阳性。此外，免疫组化标记PG-I、MUC6阳性是GA-FG的较特异性表现。

5.胃底腺黏膜型胃癌（GA-FGM)，GA-FGM既可以向胃小凹上皮和颈黏液细胞或幽门腺样黏液细胞分化，也可以向胃底腺的主细胞和壁细胞分化，其浅表层表达MUC5AC及MUC6，表面被覆肿瘤性小凹上皮，浸润区域表达胃蛋白酶原1、H+/K+-ATP酶、MUC5AC及MUC6。

目前国内外大多为个案报道，Ueyama等总结25例GA-FGM，23例位于胃中上1/3部分，0～Ⅱc或0~Ⅱb型略多，直径约2.1 cm，周围黏膜幽门螺杆菌感染率较低。与GAFG比较，GA-FGM多见于0~Ⅱc或0~Ⅱb型，肿瘤直径更大，浸润黏膜下层更深，更易出现脉管侵犯。

6.牵手癌:

多见于胃中段1/3，发病年龄较轻，大体多表现为凹陷型，最大特点是腺体结构异常显著，细胞异型非常小;

低倍镜下表现为上皮增殖带不规则的腺体融合、腺体不规则分支、腺体囊性扩张;

腺管密度低，腺体轮廓不规则，被形容为'WHYX'字母形态，不规则融合的腺体是重要的线索;

以峡部、颈部水平为中心发展，与表面上皮相延续，表面上皮可有成熟现象，肿瘤的界限难以确定;

细胞异型不明显，细胞核位于细胞底部，胞质嗜酸性,囊性扩张的腺体被覆上皮可以立方或扁平；有时可见印戒细胞;

间质中炎性背景较重，周围常伴有萎缩或肠上皮化生。

治疗与预后

治疗方式:

GA-FG体积小，呈低度恶性，大多数GA-FG局限于黏膜或黏膜下层浅层，符合内镜下手术治疗的适应证，因此目前大多数GA-FG采用内镜下治疗。

对于浸润较深或有淋巴结转移的病变，应行扩大胃切除术加淋巴结清扫。

根据2010年版日本胃癌治疗指南，对于黏膜下浸润深度超过500μm处的病变，仅内镜下切除是不符合治愈标准的，考虑到GA-FG黏膜下浸润发生率高，Kato等提出了腹腔镜和内镜联合治疗的无暴露技术，该技术易于切除位于胃上1/3的肿瘤，同时还可以防止肿瘤细胞暴露在腹膜腔中。

预后:

GA-FG很少出现淋巴和血管浸润，预后相对较好，随访病例无复发转移。

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